- -

A méhnyakrák elleni védőoltással kapcsolatos gyakorlati kérdések

Dr. Koiss Róbert
Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház-Rendelőintézet, Budapest

2007 őszétől az Európai Unióban gyógyszertári forgalomba került a GSK által kifejlesztett innovatív bivalens méhnyakrák elleni vakcina Cervarix néven. A gyakorló nőgyógyászok körében nap mint nap merülnek fel kérdések a méhnyakrák elleni védőoltások alkalmazásával kapcsolatban. A klinikai vizsgálatok időszaka alatt publikált cikkek adnak választ a felmerülő kérdésekre. A kérdéseket 3 fő csoportba lehet sorolni. Az első témakörbe a védőoltással kapcsolatos immunológiai kérdéseket gyűjtöttem össze. A második csoportba a diagnosztikai vizsgálatok, a harmadikba az életkorral kapcsolatos kérdések kerültek.

Az immunológiai kérdések ismertetése előtt néhány immunológiai fogalom tisztázása szükséges. A szerológiai státusz alapján a páciensek két csoportra oszthatók. A szeronegativitás alatt azt értjük, hogy a vérben keringő specifkus ellenanyag nem mutatható ki.

Ez HPV-fertőzéskor két esetben fordulhat elő: Adott HPV-törzsre naiv a páciens, vagy a korábbi

HPV-fertőzés alacsony és nem tartós immunválaszt generált. A szeropozitivitás alatt azt értjük, hogy a vérben keringő specifkus ellenanyag kimutatható, vagyis az adott HPV-törzzsel fertőződött az egyén.

A dnS-genotípus meghatározása során HPV-dnS-pozitív esetben a fertőzött nők sejtjeiben a HPV-törzs kimutatható. HPV-dnS-negatív esetben azokról a betegekről van szó, akik nem aktívan hordozzák a HPV-törzset. Az alapfogalmak tisztázása után rátérhetünk az immunológia témakörében felvetett kérdésekre.

1. Ha egy nő HPV-16 DNS pozitív az oltáskor, akkor van-e értelme a védőoltásnak?

A korrekt válasz megadásához vizsgáljuk meg a Cervarix védőoltással kapcsolatos klinikai vizsgálatokat.

A HPV-16/18 együttes fertőződésének a lehetősége az 55 éves korcsoportig kiterjesztve 3% alatt fordul elő. A HPV 001-007 Cervarix klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a HPV-18-cal szemben 5,5 éves nyomon követési időszak alatt is magas antitestszintet lehetett biztosítani a védőoltás beadása után.

A válasz tehát a feltett kérdésre az igen, hiszen a HPV-16 fertőzés mellett a bivalens vakcina ( Cervarix) magas immunválaszt generált a HPV-18 antigénnel szemben, valamint a HPV-16/18 együttes fertőződésnek a lehetősége nagyon csekély.

2. Az életkortól és a szerológiai állapottól függetlenül minden nő beoltható-e a HPV elleni védőoltással?

A válasz megadásakor visszautalnék arra a megfigyelésre, hogy életkortól függetlenül a HPV16/18 együttes fertőzés lehetősége kicsi, így mindkét törzzsel szembeni szeropozitivitás lehetősége is 10% alatt marad. A szerológiai meghatározás a klinikai vizsgálatok során kötelező diagnosztikai eljárás, ha a védőoltás által generált immunválaszt szeretnénk monitorozni, azonban a hétköznapi gyakorlatban ez nem kivitelezhető. A szerológiai vizsgálatok drágák, valamint nem egységes a kiértékelésük.

Fontos tudni, hogy a HPV természetes fertőzése által generált B-sejtes immunválasz nem tartós, és a fertőzés során nem szaporodik fel annyi specifikus B-memóriasejt, amennyi alkalmas lenne az ugyanazon vírustörzzsel szembeni reinfekció megakadályozására. Ezáltal a szeropozitivitás hátterében ugyanúgy állhat átmeneti HPV-fertőzés is, amelynek a carcinogenezisben betöltött szerepe kérdéses.

A kérdésre válasz az, hogy igen.

3. Ha egy nőben a korábban detektálható HPV-fertőzés már nem kimutatható, érdemes-e őt még beoltani?

A kérdés arra irányul, hogy aki már egyszer átesett nagy kockázatú HPV-fertőzésen (akár HPV-16 vagy HPV-18), annál kialakult-e az adott HPV-törzzsel szembeni tartós immunválasz, amely a reinfekció lehetőségét megelőzi.

A HPV gyenge antigénként szerepel a természetes fertőzés során, ami azt jelenti, hogy maga a fertőzés nem generál kellő mennyiségű B-memóriasejt képződést, ami alkalmas lenne a reinfekció megelőzésére. A Cervarix HPV 001-007 immunológiai és hatékonysági vizsgálatai kimutatták, hogy a védőoltás által generált specifkus antitestválasz a természetes fertőzés által generált immunválaszhoz képest 5,5 év után is tizenegyszer magasabb volt mindkét – HPV 16, HPV 18 – nagy kockázatú HPV-törzzsel szemben.

A kérdésre a megfelelő válasz az igen.

A második kérdés, ami a védőoltás beadása előtt fel szokott merülni az oltóorvosok körében, hogy milyen diagnosztikai vizsgálatot végezzenek, mielőtt beadják a védőoltást. A nemzetközi irodalom 2007. októberi ajánlása (Eurogin 2007. október) a védőoltás beadása előtt a negatív citológiai eredményt tartja előfeltételnek. Természetesen tinédzserkorban, a szexuális élet megkezdése előtt a citológiai vizsgálattól eltekint.

Sokakban felmerült a kérdés, ha negatív citológia mellett a patológus HPV-fertőzés lehetőségét veti fel, akkor is megadható-e a védőoltás? A válasz, hogy igen, a fentebb leírtak alapján. Két nemzetközi ajánlás is napvilágot látott, amely a HPV-dnS meghatározását nem teszi a védőoltás előfeltételévé.

  • ACIP ajánlása: 9–26 éves korú nőknél HPV-genotípusmeghatározás nem szükséges a védőoltás beadása előtt.
  • Az Austral national Vaccination Program ajánlása: Életkortól függetlenül nem indokolt a HPV-meghatározás a védőoltás beadása előtt.

A harmadik kérdéskör az életkor.

Hány éves életkorban adható a védőoltás?

A Cervarix klinikai vizsgálatai három korcsoportban folytak és folynak.

A HPV 001-007 klinikai vizsgálatban a 15–25 éves kor közötti nőknél vizsgálták a védőoltás immunogenitását, hatékonyságát és biztonságosságát. A vizsgálat azt igazolta, hogy a beválogatáskor HPV-16- és -18-cal szemben naiv nőknél a védőoltás az 5,5 éves nyomon követési időszak alatt 100% védettséget váltott ki a HPV-16/18 által generálható perzisztens fertőzéssel és CIN2/3 rákmegelőző állapottal szemben. A HPV-16 és -18 VLP L1 antigénre tartósan magas specifkus immunválaszt váltott ki a Cervarix, amely akár a HPV-16, akár a HPV-18 antigént vizsgáljuk 5,5 év után is tizenegyszer magasabb immunválaszt kapunk a természetes fertőzés által generált immunválaszhoz képest. Ugyanakkor az oltás biztonságosnak bizonyult, szisztémás mellékhatás nem lépett fel, a lokális reakciók száma és lefolyása nem különbözik más védőoltással összehasonlítva. Azt mondhatjuk tehát, hogy 15 és 25 éves kor között a hatékonysági, immunogenitási adatok alapján a védőoltás megadható.

A 10–14 éves korcsoportban etikai okok miatt a védőoltás hatékonysági vizsgálata nem lehetséges, így ebben a korcsoportban az immunogenitási adatokat és biztonságossági adatokat vizsgálják. A HPV 012 és 013 vizsgálatok jelenleg is folynak, de az igazolódott, hogy a 10–14 éves korosztályban a védőoltás magasabb specifkus antitestválaszt váltott, mint a 15–25 éves korosztályban. Az immunobridging alapján a hatékonysági eredmények korrelálnak az immonugenitási eredményekkel, így várhatóan ebben a korosztályban is nagy hatékonyságot lehet elérni.

A 26 és 55 év közötti nők körében a HPV 014 és HPV 015 klinikai vizsgálatok jelenleg is folyamatban vannak. A 18 hónapos nyomon követési időszak alatt ebben a korosztályban is a Cervarixra adott immunválasz mindkét törzsre (HPV 16/18) nézve nagyobb volt, mint amit a természetes HPV-fertőzés generált. Az immunobriding alapján azt kell feltételeznünk, hogy a hatékonyság közel azonos a 15–25 éves korosztályban igazolt hatékonysági adatokkal. A biztonságossági vizsgálatok ugyanolyan jó eredményt mutattak a tolerálhatóság tekintetében, mint a fatal korosztályban.

Azt mondhatjuk tehát, hogy a GSK által fejlesztett innovatív, új vivőanyaggal ellátott bivalens (HPV 16/18) HPV elleni vakcina az immunogenitási és biztonságossági adatok alapján 10 éves kortól 55 éves korig alkalmazható.

Az utolsó de nem elhanyagolható kérdés az a keresztvédettség kérdésköre.

A Cervarix mutat-e keresztvédettséget más nagy kockázatú HPV-törzzsel szemben?

A HPV 001-007 kiterjesztett vizsgálat azt igazolta, hogy a méhnyakrák kialakulása szempontjából a 3. és 4. helyen álló HPV-45-tel és HPV-31-gyel szemben keresztvédettség igazolódott igen nagy százalékban. A HPV-45-tel szemben 88%-os, a HPV-31-gyel szemben 54%-os védettség igazolódott. Mindkét esetben a HPV-16–HPV-31 és a HPV-45–HPV-18 nagyon hasonló térszerkezeti struktúrájában keresendő a magyarázat.

Összefoglalva elmondható, hogy a Cervarix a GSK új innovatív vivőanyaggal (AS04) adjuvált bivalens méhnyakrák elleni oltóanyaga biztonságos, jól tolerálható, és magas immunogenitási értékeket igazolt a 10-től 55 éves korosztályban, valamint 100%-os hatékonysági eredményeket a HPV-16/18 naiv 15–25 éves korosztályban a CIN2/3 kialakulásával szemben.

Irodalom

  • Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al.: Effcacy of a bivalent L1 virus-like particule vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 1757-1765.
  • Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al.: Sustained effcacy up to 4.5 years of a bivalent L1 irus-like particule vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow up from a randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 1247-1255.
  • Clifford GM, Rana RK, et al.: Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(5): 1157-1164.
  • Dubin, et al.: ICAAC 2005 előadás
  • Schwarz T: ASCO 2007 előadás
  • Gall S: AACR Los Angeles, 2007. April 14-18.
  • Stanley M, D.R.Lowy, I. Frazer: Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms. Vaccine 2006; 24(S1): S16-22.
  • Munoz N, Bosch Fx, de Sanjose S, et al.: Epidemiologic classifcation of human papillomavirus types associated with cervical cancer International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. n Engl J Med 2003; 348: 518-527.
  • Paavonen J, Jenkins D., Bosch Fx, et al.: Effcacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2161-2170.

MAGYAR BELORVOSI ARCHÍVUM SUPPLEMENTUM 2008/2.